Stereochemical Considerations in Planning Synthesis

    Stereokimia merupakan ilmu yang mempelajari tentang struktur 3 dimensi dari molekul. Perlu diketahui bahwa stereokimia ini sangatlah penting. bahkan karena seterokimia ini, sebuah struktur yang memiliki rumus molekul sama hanya karena susunannya berbeda akan mengakibatkan fungsi yang berbeda pula, hal ini sering terjadi di dunia kesehatan. pada produk hasil sintesis. produk berupa rasemat, yaitu dua produk isomer yang berlawanan strukturnya.

Analisis konformasional
Molekul yang berbeda satu sama lain dengan rotasi ikatan tunggal disebut isomer konformasi atau penurut (conformer).

Evaluasi interaksi nonbonded

Evaluasi Destabilisasi Energi ( E D)
Corey dan Feiner telah mengembangkan program computer (LHSA) untuk analisis konformasi dan untuk menentukan energi destabilisasi (E D) derivatif sikloheksana diganti.

sistem heterosiklik beranggota enam
Tidak ada interaksi antara substituen aksial dan heteroatom b-tersubstitusi.

Efek anomer: mengacu pada kecenderungan kelompok X pada C (1) dari suatu pyranose cincin untuk mengasumsikan posisi aksial daripada khatulistiwa. Fenomena ini penting dalam kimia karbohidrat.

Menstabilkan interaksi antara pasangan elektron bebas aksial pada cincin atom oksigen dan orbital antiperiplanar, anti ikatan * dari ikatan C-X. Hal ini menyebabkan pemendekan ikatan antara oksigen cincin dan karbon anomerik dan perpanjangan ikatan C-X.

Aplikasi

Pemisahan enantiomer adalah penelitian yang banyak dilakukan dalam analisis kimia, terutama dalam bidang biologi dan farmasi, karena obat kiral diberikan sebagai sebagai salah satu enantiomer  atau sebagai campuran rasemat. Sering kali dua enantiomer dari obat rasemat yang sama memiliki efek farmakologi yang berbeda. Sebagai contoh S(+)-Propanolol sangat lebih aktif dari pada enantiomernya. Anastetik ketamin diberikan sebagai campuran rasemat, dan S(+)-ketamin lebih potensi dari pada R(-)-ketamin, disamping itu bentuk R(-)- menyebabkan efek setelah operasi. Karena efek samping yang mungkin disebabkan oleh hadirnya component campuran dalam rasemat obat, sehingga saat ini kecendrungan industry farmasi dalam mempersiapkan obat dalam satu enantiomer saja. Bagaimanapun hasilnya dari beberapa obat melalui reaksi stereoselektif atau proses penyiapan pemisahan enantiomer bisa memberikan bahan yang tidak murni. Jadi diperlukan metode analisis yang sensitif karena daya pemisahan yang tinggi, diperlukan untuk mengontrol proses sintesis senyawa kiral untuk sediaan farmasi.Satu pendekatan dalam pemisahan enantiomer, kadang-kadang ditunjukkan sebagai pemisahan enantiomer secara tidak langsung, melibatkan penggabungan enantiomer dengan reagen kiral tambahan untuk mengubah molekul tersebut menjadi diastereomer. Senyawa diastrereomer tersebut bisa kemudian dipisahkan dengan beberapa tehnik pemisahan akiral.

Pada saat ini, metode pemisahan secara langsung  biasanya dangan cara yang mana enantiomer ditempatkan dalam lingkungan kiral. Sebagai suatu prinsip penggunaan kiral selektor atau kiral irradiasi (misalnya : sinar cahaya terpolarisasi yang mana terdiri dari dua komponen kiral sirkular yang terpolarisasi) bisa membedakan dengan jelas antara dua enantiomer. Kiral selektor bisa merupakan suatu molekul atau permukaan kiral yang cocok. Dalam kaitannya dengan enantioselektif dari interaksi kedua enantimer, kiral selektor mengubah salah satu dari kedua enantiomer dengan kecepatan berbeda menjadi suatu senyawa kimia baru (kinetik enantioselektif) atau membentuk molekul labil pada stabilitas yang berbeda dengan enantiomer tersebut (termodinamika enantioselektif), atau perubahan bentuk L atau D dengan sistem selektif enzimatis (Davankov V.A.), Cara lain yang sering ditempuh para ahli kimia adalah rute biokimia dengan memakai enzim atau mikroorganisme untuk memproduksi enantiomer murni. Sebagai contoh (R)-Nikotina dapat diperoleh dengan cara menginkubasi campuran rasemik (R)-Nikotina dan (S)-Nikotina dalam wadah berisi bakteri Pseudomonas putida. Bakteri tersebut hanya akan mengoksidasi (S)-Nikotina, sedangkan (R)-Nikotina akan tersisa dalam wadah tersebut.

Metode analisis yang mana telah digunakan untuk proses pemisahan komponen senyawa kiral termasuk High Performance Liquid Chromatografi (HPLC), Gas Chromatografi (GC), Thin Layer Chromatografi (TLC) dan saat ini Capilary Electroforesis (CE) yang terutama digunakan untuk analisis dari golongan komponen yang berbeda, termasuk ion organik dan anorganik, peptide, protein, sakarida, obat, isomer optic dan lainnya. Dalam analisis CE proses pemisahan akan tercapai jika analit, di bawah pengaruh pemberian medan listrik, bergerak kearah detektor dengan kecepatan yang berbeda (Fanali S).

Startegi Perencanaan:

1.Pertimbangkan berbagai kemungkinan

2.Jika memungkinkan, pilihlah rute sintesis konvergen dari pada linier, karena akan memberikan rendemen yang lebih besar

3.Cobalah berbagai cara diskoneksi dan IGF

4.Arahkan ke penyederhanaan terbaik (diskoneksi di tengah atau di percabangan)

5.Manfaatkan simetri yang ada pada molekul target

6.Masukkan gugus fungsi pada posisi yang diperlukan untuk mempermudah pembentukan ikatan

7.Menggunakan gugus pelindung

Daftar Pustaka:

Melissa (06 8114 093) dan Helen Tanujaya (06 8114 133), Pengaruh Bentuk Rasemik Suatu Obat Terhadap Efeknya Dalam Tubuh http://yosefw.wordpress.com, Posted on March 20, 2009

 Fendy (Kimia ITB) 26 September 2006, Molekul Kiral Dari “Thalidomide” Sampai “L-DOPA”, http://www.kimianet.lipi.go.id/utama.cgi?artikel&1111012990

Pertanyaan:

1. Butana pada suhu ruang memiliki konformasi konformasi anti dan gauche, bagaimana cara memisahkan kedua konformasi tersebut?

2. dalam suatu wadah, terdapat (R) nikotina dan (s) nikotina, bagaimana cara menghilangkan (s) nikotina apabila hanya diinginkan (R) nikotina?

Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik.

Kimia kombinatorial melibatkan metode sintesis kimia yang memungkinkan untuk mempreparasi senyawa dalam jumlah yang besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) dalam suatu proses tunggal. Perpustakaan senyawa tersebut dapat dibuat sebagai campuran, serangkaian senyawa tunggal atau struktur senyawa kimia yang dihasilkan dari program komputer.Kimia kombinatorial dapat pula digunakan untuk mensintesis molekul kecil dan peptida.

Strategi yang digunakan untuk mengidentifikasi komponen yang berguna dalam perpustakaan senyawa tersebut juga merupakan bagian dari kimia kombinatorial. Metode yang digunakan dalam kimia kombinatorial dapat pula diaplikasikan di luar bidang ilmu kimia.

Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda Perbandingan antara proses sintesis kimia secara tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan sebagai berikut

Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A1 hingga An, dengan B1 hingga Bn. Teknik sintesis kimia secara kombinatorial dapat dibuat dalam campuran (bersatu tetapi susunan kimianya masih terpisah secara kimiawi) atau sintesis fase padat.

 Analisis

Proses sintesis molekul-molekul secara kombinatorial dapat menghasilkan banyak ragam molekul. Kimia kombinatorial berperan dalam penemuan beragam molekul senyawa baru yang susunannya berbeda, tetapi serupa. Melalui analisis kombinatorial, dapat diperoleh jumlah molekul yang terbentuk melalui suatu proses kimia kombinatorial. Perhitungannya menggunakan aturan perkalian. Misalnya, terdapat tiga kelompok molekul, yaitu R1, R2, dan R3[1]. Jika diasumsikan tiga kelompok molekul tersebut tidak bereaksi membentuk senyawa baru dengan sesama kelompoknya, yaitu molekul R1 tidak bereaksi dengan molekul R1 lainnya, demikian juga R2 dan R3, jumlah molekul baru yang dapat terbentuk adalah 

dengan N adalah jumlah molekul yang direaksikan dalam tiap-tiap kelompoknya.  

Proses Sintesis Kombinatorial pada Fase Padat 

Sintesis fase padat dianggap sebagai awal perkembangan kimia kombinatorial. Hal ini telah berkontribusi dalam penemuan bahan-bahan baru di bidang obat-obatan, katalisator (pemercepat reaksi), atau penemuan bahan-bahan alam[3]. Sintesis ini merupakan sintesis organik dengan menggunakan bahan pendukung dalam wujud padat. Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu 1. Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis 2. Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan) 3. Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”[21]. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk. Jika dimisalkan terdapat X buah komponen (senyawa) yang direaksikan melalui proses yang telah disebutkan sebelumnya, jumlah dimer yang terbentuk adalah 

X × X (11) 

Jumlah tersebut sesuai dengan aturan perkalian, yang telah disebutkan sebelumnya. Jika proses diulangi sebanyak n kali dengan mereaksikan hasil reaksi sebelumnya dengan komponen satuannya (yang berjumlah X), hasil reaksi yang terbentuk meningkat secara eksponensial, yaitu 

X^n (12)

Rumus pada persamaan 12 tersebut sebenarnya merupakan perluasan dari kaidah perkalian, yang juga telah disebutkan sebelumnya. Hal ini menunjukkan bahwa hanya dengan beberapa langkah reaksi, dapat terbentuk banyak ragam molekul yang susunannya berbeda tapi mirip.

Proses Sintesis Kombinatorial dengan Larutan 

Selain sintesis fase padat, ada pula sintesis kombinatorial yang dilakukan pada larutan. Hal ini dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis fase padat. Keterbatasan/kekurangan sintesis fase padat untuk sintesis secara kombinatorial, antara lain bahan kimia yang berwujud padat terbatas dan terdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkait pada bahan berfase padat. Kelebihan lain dari sintesis dengan larutan adalah tidak diperlukannya bahanbahan yang menjadi prasyarat untuk melakukan sintesis pada fase padat. Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaksi secara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses screening (pemisahan)[9]. Setelah pemisahan, tahap ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda jenis tetapi serupa) lainnya. 

Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekulmolekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional.

Seperti pada sintesis kombinatorial pada fase padat, sintesis larutan secara kombinatorial juga mempercepat pembentukan senyawa-senyawa baru. Terlihat dari gambar, bahwa pada saat yang bersamaan, dapat dihasilkan tiga macam hasil reaksi. Setelah terbentuknya hasil reaksi, karena yang bereaksi pada tahapan selanjutnya adalah kumpulan substrat, hasil reaksi pada tahap berikutnya juga meningkat jumlahnya secara eksponensial. 

Aplikasi dan Perkembangan Kimia Kombinatorial 

Manfaat terbesar dari kimia kombinatorial adalah penemuan bahan-bahan baru, khususnya di bidang farmasi[2]. Proses pembuatan bahan obat-obatan dapat melibatkan proses pemisahan maya (virtual screening), yaitu menggunakan simulasi dengan bantuan komputer, juga pemisahan secara nyata (real), yang dilakukan secara eksperimen[6]. Metode komputasi pada virtual screening dalam pembuatan obat-obatan dapat dimanfaatkan sebagai alat bantu prediksi atau simulasi bagaimana suatu senyawa tertentu bereaksi dengan protein sasaran tertentu. Simulasi dengan komputer ini berguna, khususnya dalam membuat hipotesis atau merencanakan penyempurnaaan terhadap bahan obatobatan yang sudah ada.  

Penggunaan pemisahan secara maya memiliki beberapa keunggulan dibandingkan dengan eksperimen secara langsung, antara lain 

1. biaya yang lebih rendah, karena tidak perlu membeli senyawa uji 

2. dimungkinkan untuk meneliti senyawa yang  belum pernah disintesis tanpa harus melakukan pengujian secara eksperimen langsung 

Meskipun pengujian dapat dilakukan secara maya, tetap dibutuhkan eksperimen secara nyata agar suatu senyawa hasil uji dapat dimanfaatkan secara nyata. Pengujian secara maya menggunakan simulasi komputer tetap tidak dapat menggantikan proses pengujian dengan eksperimen secara sepenuhnya [6]. Selain dalam bidang farmasi, produksi bahan obatobatan, kimia kombinatorial juga berperan dalam bidang material. Bahan-bahan baru, seperti misalnya bahan yang dapat menghasilkan cahaya tanpa panas (luminescent) dengan substrat silikon

daftar pustaka: http://informatika.stei.itb.ac.id/~rinaldi.munir/Matdis/2008-2009/Makalah2008/Makalah0809-086.pdf

pertanyaan
1. Secara kimia kombinatorial kita dapat mendesain sebuah senyawa yang dapat digunakan sebagai obat, kemukakan desain dalam pembuatan obat tersebut secara kombinatorial?
2. apabila senyawa kalkon disintesis dengan metode kimia kombinatorial, apa yang akan terjadi?

Pericylic Reactions: The Diels-Alder Reaction

Reaksi perisiklik merupakan reaksi serempak yang berlangsung dalam suatu deret siklis elektron pada keadaan transisinya. Reaksi perisiklik terjadi pada diena ataupun poliena terkonjugasi yang berlangsung dengan mekanisme serempak seperti reaksi S_N2 artinya ikatan- ikatan lama terputus ketika ikatan baru terbentuk dan semuanya terjadi dalam satu tahapan. Reaksi perisiklik dikarakteristikan oleh suatu keadaan transisi siklik yang melibatkan ikatan ikatan pi. Terdapat 3 tipe reaksi perisiklik yaitu reaksi sikloadisi, reaksi elektrosiklik dan penataan ulang sigmatropik.  Reaksi sikloadisi adalah reaksi di mana dua molekul bergabung membentuk sebuah cincin.

Reaksi poliena terkonyugasi disebut reaksi perisiklik yang berasal dari perkataan peri (disekitar atau sekeliling) cincin. Reaksi perisiklik berlangsung dalam satu tahap yang dapat dikatalisis baik oleh cahaya (terimbas cahaya =hv) maupun kalor (terimbas thermal). Terdapat tiga tipe utama reksi perisiklik sebagai berikut :

1. Reaksi Sikloadisi

Reaksi sikloadisi adalah reaksi antara dua molekul tidak jenuh (mempunyai ikatan pi) membentuk suatu produk cincin (jenuh).

Reaksi sebaliknya dari Diels-Alder yang membentuk kembali diena dan dienofilnya disebut reaksi retro Diels-Alder (RDA)

2. Reaksi Elektrosiklik

Reaksi ini adalah merupakan suatu reaksi siklisasi dari suatu poliena terkonyugasi. Diena akan menghasilkan siklik anggota empat dan triena akan menghasilkan siklik anggota enam. Reaksi elektrosiklik bersifat reversibel dan reaksi sebaliknya disebut dengan reaksi pembukaan cincin (ring opening).

3. Penataan Ulang Sigmantropik

Penataan ulang sigmantropik (sigmantropic rearrangement) adalah reaksi perisiklik di mana satu atom atau gugus bergeser ke posisi lain. Reaksi ini dapat juga dikategorikan sebagai reaksi isomerisasi sebagaimana halnya reaksi elektrosiklik. Jenis reaksi perisiklik penataanulang sigmantropik didasarkan pada sistem penomoran ikatan rangkap yang merujuk ke posisi-posisi relatif atom yang terlibat dalam perpindahan (migrasi).

Reaksi Diels – Alder disebut juga sikloadisi (4 + 2) karena cincin terbentuk oleh interaksi 4 elektron π pada diena dan 2 elektron π pada alkena atau alkuna (Wade, 2006).

Dalam reaksi Diels – Alder, diena adalah gugus yang kaya elektron, sedang dienofil (diene – lover) adalah gugus yang miskin elektron.

Reaksi Diels – Alder akan terjadi lebih cepat jika dienofil mempunyai gugus substituen penarik elektron, karena substituen penarik elektron ini menyebabkan ikatan rangkap dua atau tiga dari dianofil menjadi terpolarisasi positif.

Sikloalkadiena dengan konformasi s-cis dapat bereaksi dengan dienofil menghasilkan senyawa-senyawa bisiklik dengan konfigurasi Endo, sebagaimana dapat dilihat pada Gambar di bawah ini.

Pada reaksi Diels-Alder biasanya terdapat istilah produk ekso dan produk endo. Istilah ini mengacu pada hubungan antara gugus penarik elektron dan dienofil terhadap ikatan rangkap pada cincin sikloheksena yang baru terbentuk. Dalam praktek, produk endo umumnya lebih dominan karena merupakan produk kinetik, sementara produk ekso yang lebih stabil merupakan produk termodinamik.

pertanyaan:

1. bagaimana cara untuk mempercepat reaksi perisiklik pada reaksi diels alder ini?

2. pada reaksi diels alder bagaimana produk ekso dan produk endo dapat terbentuk?

Stereocontrol and Ring Formation

Stereo Control

Reaksi stereospesifik - reaksi di mana mekanisme yang mana bahan awalnya berupa stereokimia yang akan menentukan stereokimia dari produk; tidak ada pilihan. Kadang-kadang, istilah ini dapat digunakan dengan reagen kiral atau katalis jika produk yang terbentuk cukup rumit.

• Jika reaksi dimulai dengan material kiral, reaksi akan bersifat enansiospecific

• Jika reaksi hanya membentuk satu diastereoisomer (kontrol stereokimia relatif

bukan stereokimia mutlak) itu diastereospecific

• Contoh tipikal adalah penggantian oleh reaksi SN2

• Reaksinya harus dilanjutkan dengan inversi

Pada stereokimia ini tidak, kita tidak dapat mencegah terbentuknya dua buah produk ataupun lebih (mis. dalam bentuk L dan D). 

Reaksi stereospesifik adalah reaksi dimana stereokimia reaktan sepenuhnya menentukan stereokimia produk tanpa pilihan.
Reaksi stereoselektif adalah reaksi dimana terdapat pilihan jalur, tapi stereoisomer produk terbentuk karena jalur  reaksi yang menjadi lebih menguntungkan atau disukai daripada jalur lain yang tersedia.

Apabila suatu produk membentuk diastereomer dalam jumlah yang berbeda maka reaksi ini disebut diastereoselective.

Apabila suatu produk membentuk enansiomer dari suatu kiral dalam jumlah yang berbeda, maka rekasi ini disebut enentioselective.

Reaksi SN2 sangat berguna pada pemodelan stereokimia ini.

 Epoksida merupakan suuatu cara terbaik dalam rekasi enantiospecific.

Untuk reaksi alkena biasanya merujuk pada diastereospecific, dimana terjadi epksidasi elektrofilik.

transformasin alkena menjadi stereokimia dengan peracid dalam suatu proses yang terpadu.

Sintesis kiral, juga disebut sintesis asimetris, adalah sintesis yang mempertahankan atau memperkenalkan kiralitas diinginkan. Pada prinsipnya, ada tiga metode yang berbeda untuk menginduksi asimetri dalam reaksi. Ada dapat berupa satu atau beberapa pusat stereogenik tertanam dalam merangsang kiralitas substrat dalam reaksi (kontrol substrat) atau eksternal sumber menyediakan induksi kiral (kontrol reagen). Dalam kedua kasus yang

22

diperoleh Stereoselektivitas mencerminkan perbedaan energi antara transisi diastereomerik dasar.

pada sintesis ini juga digunakan ligan kiral. Salah satu ligan kiral yang banyak digunakan

untuk memperkenalkan kiralitas dalam kombinasi dengan ruthenium atau rodium BINAP (2,2

- bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl) (1,57). Kedua (S)-BINAP dan (R)-BINAP adalah

tersedia secara komersial. Ini terdiri dari dua kelompok naftil dihubungkan oleh ikatan

tunggal dengan kelompok diphenylphosphino pada akhir setiap kelompok naftil. Rotasi

tentang single ikatan mengikat dua kelompok naftil dibatasi karena kekakuan sistem p

mereka. Oleh karena itu, sudut yang dibuat oleh dua pesawat p adalah tetap untuk sekitar 90 ◦

dan dua terpisah enantiomer ada. BINAP dibuat dari Binol (1,1-bis-2-naftol)

Naproxen, obat anti-inflamasi, disintesis dengan memanfaatkan enantio selektif

asimetris hidrosianin dari vinil naftalen 1,65 memanfaatkan ligan kiral 1.66. Karena Senansiomer

diinginkan secara medis sedangkan R-enansiomer menghasilkan efek kesehatan

yang berbahaya, enantio selektivitas reaksi ini penting. Sintesis naproxen nitril (1.67)

ditunjukkan di bawah ini menghasilkan S-(-)-enansiomer dengan 75% ee.

Sumber: http://www.massey.ac.nz/~gjrowlan/stereo/lecture3.pdf

Ring Formation

Reaksi pembentukan cincin atau reaksi penutupan cincin dalam kimia organik adalah istilah umum untuk berbagai reaksi yang memperkenalkan satu atau lebih cincin ke dalam molekul. Reaksi pembentukan heterocycle adalah reaksi yang memperkenalkan heterocycle baru. Kelas-kelas penting dari reaksi pembentukan cincin termasuk annotes dan sikloadisi.

Asetal siklik lebih stabil terhadap hidrolisis daripada asiklik, mereka juga lebih mudah dibuat. Asetal siklik mudah dibentuk oleh reaksi dua molekul, keton dan diol. Reaksi menghasilkan dua produk, asetal plus air, sehingga biasanya entropi pembentukan asetal yang tidak menguntungkan bukanlah faktor. Formasi juga disukai kinetik karena reaksi penutupan cincin intramolekul cepat.

Reaksi adisi siklo (Diels Alder) merupakan reaksi antara diena terkonjugasi dengan suatu dienofil. Dalam hal ini, reaksi Diels Alder hanya dapat berlangsung jika diena terkonjugasi tersebut berada dalam bentuk konformasi s-cis. Reaksi ini melibatkan pemutusan satu ikatan π dari diena dan juga satu ikatan ikatan π dienofil. Selain itu, reaksi ini juga melibatkan pembentukan cincin (siklisasi) antara diena dan dienofil, sehingga menghasilkan senyawa siklik, sebagaimana diilustrasikan pada Gambar berikut.

Jika diena terkonjugasi tersebut berada dalam bentuk konformasi s-trans, maka reaksi masih dapat berlangsung dengan bantuan pemanasan. Ikatan tunggal C-C pada diena s-trans dapat mengalami rotasi dengan bantuan pemanasan, sehingga bentuk konformasi s-trans dapat berubah menjadi s-cis, sebagaimana dapat dilihat pada Gambar berikut.

Tidak semua diena terkonjugasi dengan konformasi s-trans dapat berubah menjadi s-cis. Pada sikloalkadiena s-trans dengan salah satu ikatan π  berada pada suatu cincin, sedangkan satu ikatan π yang lain berada di luar cincin, rotasi ikatan tidak dapat terjadi, sehinga reaksi Diels Alder tidak dapat berlangsung meskipun sudah dibantu dengan pemanasan.

Pertanyaan:

1. Mengapa sintesis Naproxen diperlukan ligan kiral?

2. pada rekasi diels alder biasanya digunakan s-cis, apabila diganti dengan s-trans apakah reaksi dapat berlangsung?

Carbonyl Chemistry

Carbonyl Chemistry

Organometalic Additions

Pertama, MeLi pesan dengan etanal untuk membuat alkoksida. Atom logam akan berkoordinasi dengan atom oksigen bermuatan negatif. Air kemudian ditambahkan untuk protonasi oksigen.

Pereaksi Grignard bereaksi dengan cara yang mirip dengan reagen organolithium. Metil magnesium bromida ditunjukkan bereaksi dengan etanal, dan kation logam kembali berkoordinasi dengan alkoksida. Ini diikuti oleh protonasi anion oksigen dengan air.

Lithium dan magnesium adalah logam yang sangat elektropositif. Obligasi Li-C atau Mg-C dalam organolithium atau organomagnesium reagen sangat terpolarisasi terhadap karbon.

(Merah mewakili area yang kaya elektron, biru mewakili area yang miskin elektron)

Organologam adalah nukleofil yang sangat kuat, dan menyerang kelompok karbonil untuk membentuk alkohol, membentuk ikatan C-C baru. Reaksi dari dua kelas ini reagen organologam dengan senyawa karbonil, adalah salah satu cara paling penting untuk membuat ikatan karbon-karbon.

Sumber: http://www.chemtube3d.com/Organometallics%20%20Addition%20to%20a%20carbonyl%20group.html

Alkylations

Alkilasi adalah proses memindahkan gugus alkil dari satu molekul ke molekul lainnya. Alkil substituen adalah alkana yang memiliki satu atom hidrogen yang hilang. Ini pada dasarnya adalah proses memperkenalkan hidrokarbon ke dalam bahan kimia. Sebuah molekul gugus alkil memiliki rumus umum sebagai CnH2n + 1, di mana ‘n’ menandakan jumlah karbon yang terkait bersama. Suatu gugus alkil dapat ditransfer sebagai radikal alkil bebas, karbonasi, karbanion atau sebagai Carbena.

contohnya yaitu sintesis pada acetoacetic ester.

Ketika α-keto asam asetat direaksikan dengan satu mol basa, gugus metilen yang lebih asam bereaksi dengan basa. Dan reaksi dengan reagen alkilasi memberikan produk alkil yang melekat pada metilena. Ketika reaksi ini diulang pada langkah berikutnya, hidrogen yang lain juga dapat bereaksi terhadap produk dialkil. Kedua agen alkilasi mungkin sama atau berbeda (R ', R' ').

β-Keto ester cenderung mengalami dekarboksilasi setelah hidrolisasi menjadi asam karboksilat dan pemanasan untuk memberikan satu atau dua keton alkil-tersubstitusi, masing-masing.

Jika dua ekuivalen dari basa kuat ditambahkan pada langkah pertama, hidrogen dari gugus metilen yang lebih asam, dan pada langkah berikutnya hidrogen dari gugus metil (nukleofil ambiden), bereaksi dengan basa. Namun, gugus metil yang dihidrogenasi lebih asam daripada gugus metilena terhidrogenasi. Reaksi dengan agen alkilasi pada langkah berikut menghasilkan suatu produk yang disubstitusi pada gugus metil. Ini dapat digunakan secara sintetik untuk mempersiapkan keton secara selektif dari berbagai jenis.

Sumber: http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/acetoacetic-ester-synthesis.shtm

Michael Reaction

Reaksi Michael atau penambahan Michael adalah penambahan nukleofilik dari carbanion atau nukleofil lain menjadi senyawa karbonil tak jenuh α, β. Idimana memiliki konjugat yang lebih besar. michaelis reaction adalah salah satu metode yang paling berguna untuk pembentukan ikatan C-C.

Dalam skema ini, substituen R dan R pada nukleofil (donor Michael) adalah gugus penarik elektron seperti asil dan siano yang membuat metilen hidrogen bersifat asam membentuk karbanion pada reaksi dengan basa B :. Substituen pada alkena yang aktif, juga disebut akseptor Michael, biasanya adalah keton yang membuatnya menjadi enon, tetapi juga dapat berupa gugus nitro.

Langkah 1:

Pertama, reaksi asam-basa. Hidroksida berfungsi sebagai basis dan menghilangkan asam α-hidrogen yang memberi enolat reaktif. mekanisme penambahan Michael

Langkah 2:

Enolat nukleofilik menyerang keton konjugasi pada alkena elektrofilik C dalam proses penambahan tipe nukleofilik dengan elektron didorong ke elektronegatif O, memberikan enolat menengah.

Langkah 3:

Reaksi asam-basa. Enolat mendeprotonasikan molekul air yang membentuk kembali hidroksida dan gugus karbonil yang lebih menguntungkan.

Sumber: http://www.chem.ucalgary.ca/courses/350/Carey5th/Ch18/ch18-4-3.html

Carbonyl Condensation Reaction

Kondensasi aldol dengan katalis asam mengikuti mekanisme enol. Langkah awal dalam mekanisme enol adalah tautomerisasi senyawa karbonil menjadi enol. Asam juga mengaktifkan gugus karbonil molekul lain dengan cara protonasi. Reaksi berjalan dengan serangan enol sebagai nukleofil pada karbonil yang terprotonasi. Tautomerisasi keto-enol : 

Reaksi kondensasi aldol diakhiri dengan dehidrasi sehingga menghasilkan senyawa karbonil tak jenuh αβ.

Reaksi kondensasi aldol dengan katalis basa mengikuti mekanisme enolat. Basa yang digunakan biasanya ion hidroksida atau alkoksida. Reaksi aldol terjadi dengan serangan nukleofilik oleh resonansi enolat pada gugus karbonil terhadap molekul karbonil yang lain. Produk reaksi ini adalah garam alkoksida.

Ring Formation Reaction

Reaksi pembentukan cincin atau reaksi penutupan cincin dalam kimia organik adalah istilah umum untuk berbagai reaksi yang memperkenalkan satu atau lebih cincin ke dalam molekul. Reaksi pembentukan heterocycle adalah reaksi yang memperkenalkan heterocycle baru. Kelas-kelas penting dari reaksi pembentukan cincin termasuk annotes dan sikloadisi.

Asetal siklik lebih stabil terhadap hidrolisis daripada asiklik, mereka juga lebih mudah dibuat. Asetal siklik mudah dibentuk oleh reaksi dua molekul, keton dan diol. Reaksi menghasilkan dua produk, asetal plus air, sehingga biasanya entropi pembentukan asetal yang tidak menguntungkan bukanlah faktor. Formasi juga disukai kinetik karena reaksi penutupan cincin intramolekul cepat.

Sumber: http://www.chemtube3d.com/nucleophilic%20substitution%20at%20the%20carbonyl%20group%20-%20cyclic%20acetal%20formation.html

Asymetris Synthesis Via Enolaths

pertanyaan:

1. Apakah benzalveratralaseton dapat disintesis melalui reaksi kondensasi aldol? apa saja regaen yang dapat digunakan?

2. sintesis alkohol dapat dilakukan dengan cara mereduksi keton menggunakan reagen organometalic, apa saja logam yang dapat digunakan dalam reduksi keton menjadi alkohol? 

Manipulasi Gugus Fungsi

MANIPULASI GUGUS FUNGSI

   pada suatu alkohol manipulasi gugus fungsi sangat diperlukan, yaitu bagaimana alkil yang berupa CH3 dapat disumbangkan.

Hal ini dapat dilakukan dengan cara yaitu merubah alkohol menjadi sulfonat ester, dengan menggunakan katalis yang basa piridin.

Basa piridin digunakan sebgai katalis, dimana PEB dari nitrogen (N) akan mengikat PEB dari atom hidrogen (H).

Nitrogen akan mengikat Hidrogen, tetapi ikatan ini hanya sementara saja karena Hidrogen belum putus, karena pada toksilat ada Cl yang lebih reaktif untuk mengikat Hidrogen maka ikatan N dan H lepas sehingga piridin terbentuk kembai (katalis terbentuk kembali) sehingga Hidrogen putus dan menyebabkan oksigen bermuatan negatif (-) dan dan S bermuatan positif (+). selanjutnya O negatif akan berikatan dengan S positif, karena ikatan pada fenol terjadi resonansi sehingga ikatan akan cenderung mengarah ke fenol sehingga atom O yang terikat pada S dapat putus sehingga terbentuk sulfonat ester dan terbentuk CKarbokation metil sebagai agen pengalkilasi. 

Next.....

kasus selanjutnya yaitu, bagaimana R tersier pada gambar diatas dapat menjadi agen alkilasi dan bagaimana bisa terbentuk senyawa sianida.

adapun cara-caranya adalah sebagai berikut:

1. penyumbang Cn berasal dari Trimetil Silil Klorida (Me3SiCn)
2. mengguakan katalis SnCl4, yang merupakan asam lewis karena Sn sebagai logam transisi memiliki orbital d yang kosong dimana orbital tersebut terisis oleh elektron dari Cl.

Next.....

gugus pelindung ialah, suatu agen yang dapat melindungi suatu gugus fungsi agar tidak ikut bereaksi karena gugus tersebut adalah gugus yang diinginkan.

Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis. Deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Pemilihan gugus pelindung :

1.      Mudah dimasukan dan dihilangkan.

2.      Tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi.

3.      Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengenbalikan gugus fungsi aslinya.

4.      Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus.

gugus pelindung yang digunakan dapat berupa MOM ethers (Metoksi metil), tetapi reagen ini sangat toksik. sehingga digunakan Meo Ome dengan katalis asam dan pelarut CH2Cl2 , saat OH dilindungi maka, tidak akan berekasi setelah gugus karbonil berekasi maka OH dapad deproteksi dengan CF3COOH.

pertanyaan:
1. apa syarat sutu gugus pelindung dapat melindungi gugus fungsi tertentu?
2. Gugus Metoksi Metil (MOM) adalah salah satu gugus yang baik untuk melindungi kelompok  alcohol dan fenol. bagaimana cara membuat gugus pelindung metoksi metil?